2018榜单 | 中国肠道研究十大成果
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2018年，全球肠道领域的研究又取得了突飞猛进的进展。我们通过“热心肠日报”又解读了2800多篇高水平的肠道研究论文。
这其中，影响因子超过15分的就有接近700篇，来自Cell、Nature、Science的文章有近150篇，来自JAMA、NEJM、Lancet的文章有近100篇。
这绝对是肠道科学研究的大丰收！
我们向所有取得突破的科学家表示祝贺，并坚信在2019年我们依然能够看到肠道科学领域的持续高产。
广告：我们特别欢迎你在2019年莅临中国肠道大会，共庆肠道科学的巨大成就，共谋中国肠道产业的发展大计：
今天，我们特别发出四个榜单，分别介绍2018中国肠道研究十大成果、全球肠道研究十大人物、最受关注的50篇肠道综述和100篇肠道论文。
我们充分利用了“热心肠日报”的后台数据，对2800多篇文章进行了多维度的加权评分，在充分考虑杂志影响力、阅读数、转发和讨论数等客观数据的基础上，也请热心肠日报的主编和几位编辑进行了充分讨论，并最终形成了榜单。
本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的优选，存在主观因素影响客观性的可能，仅供参考。欢迎你在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“中国肠道研究十大成果”。
01
赵立平+彭永德+张晨虹等：膳食纤维治疗2型糖尿病，多亏关键肠道菌
Science[IF:41.058]
① 2型糖尿病患者随机分成两组，均用阿卡波糖治疗，U组（16例）为常规治疗组，W组（27例）接受同等热量的高膳食纤维营养干预；② 相比U组，W组的糖化血红蛋白等指标改善得更快更好，该临床效果可经粪菌移植在小鼠中重现；③ 治疗过程中患者肠道菌群结构改变，高膳食纤维富集了由15株乙酸和丁酸产生菌组成的功能群，抑制了吲哚和硫化氢产生菌；④ 这组菌尤其增加丁酸生成，促进GLP-1和PYY分泌改善血糖，其丰度和多样性与临床治疗效果显著相关。
Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes
03-09, doi: 10.1126/science.aao5774
【主编评语】膳食纤维可经肠道菌群发酵生成短链脂肪酸（SCFA），对人体健康有重要作用。此前研究表明，SCFA生产不足与2型糖尿病等诸多疾病都有关系。今天Science上线了由上海交通大学赵立平、彭永德和张晨虹共同主导的重要研究，证实高膳食纤维营养干预辅助阿卡波糖治疗，可快速有效地改善2型糖尿病。通过分析患者肠道菌群的变化，还鉴定出一组与临床治疗效果显著相关的SCFA产生菌。以这些关键细菌为靶点，或可用于个性化营养方案来防治2型糖尿病。（@mildbreeze）
【入选评语】赵立平团队20年磨一剑，研究成果登上Science。影响巨大，实至名归。
02
宋保亮+马依彤等：靶向LIMA1，减少肠道吸收和血液中的坏胆固醇
Science[IF:41.058]
① 从哈萨克族中鉴定出LIMA1的一个基因变异，与低水平的血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和小肠胆固醇吸收降低相关；② 小鼠中LIMA1在小肠中高度表达，在小鼠肠道中敲除Lima1可减少胆固醇吸收，并对饮食诱导的高胆固醇血症具有抗性；③ LIMA1与介导胆固醇吸收的NPC1L1和myosin Vb在小肠上皮刷状缘膜共定位，并与NPC1L1和myosin Vb直接结合介导二者互作，参与NPC1L1的细胞内转运，促进胆固醇吸收；④ 阻断LIMA1-NPC1L1互作，可减少胆固醇吸收。
A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption
06-08, doi: 10.1126/science.aao6575
【主编评语】控制血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，有助于减少心血管疾病和中风风险。武汉大学宋保亮与新疆医科大学马依彤团队合作主导的最新研究，发现LIMA1参与了肠道对饮食中胆固醇的吸收、调节血液LDL-C水平，并在分子层面解析了其作用机制，靶向LIMA1或许是治疗高胆固醇血症的新思路。相关成果本周在Science发表，值得特别关注。（@mildbreeze）
【入选评语】中国人定位了影响胆固醇吸收的特定基因，活很细，意义重大。
03
付卫+汤富酬+乔杰等：单细胞三重组学测序解析结直肠癌
Science[IF:41.058]
① 用单细胞三重组学测序技术，分析结直肠癌（CRC）原发和转移瘤约1900个细胞的基因组、转录组和甲基化组，对肿瘤细胞进行谱系追踪；② CRC细胞DNA甲基化水平普遍低于癌旁正常细胞，且有很大异质性，单个遗传谱系有一致的DNA甲基化谱，基因表达水平与启动子区DNA甲基化负相关、与基因区DNA甲基化正相关；③ CRC细胞的DNA去甲基化程度与癌旁正常细胞中相应基因组区域的DNA甲基化水平正相关，染色体的DNA去甲基化与基因组不稳定性存在关联。
Single-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer
11-30, doi: 10.1126/science.aao3791
【主编评语】北医三院付卫、乔杰和北大汤富酬与团队共同完成的研究，近期在Science发表。该研究通过单细胞三重组学测序技术，对结直肠癌（CRC）细胞在单细胞层面进行基因组、甲基化组和转录组分析，构建癌细胞的遗传谱系，揭示了CRC的内部异质性，以及基因组、甲基化组和转录组间的关联，为预测CRC耐药性、指导靶向和免疫治疗等奠定基础。（@mildbreeze）
【入选评语】北大单细胞测序团队的目光指向了大肠癌，肠道有了更多单细胞组学数据，也是细活！
04
张泽民+欧阳文军+申占龙：全面剖析结直肠癌微环境中的T细胞
Nature[IF:41.577]
① 基于结直肠癌（CRC）患者的1.1万个T细胞的转录组及T细胞受体（TCR），对20个T细胞亚群的组织分布、克隆扩增、迁移和状态转化进行定量分析；② CD8+效应记忆T细胞可转化为效应或耗竭性T细胞，后两者呈现高度克隆扩增，TCR影响该转化过程；③ 肿瘤浸润Treg细胞多具有独特TCR，提示其具有识别肿瘤相关抗原及局部扩增的能力；④ CXCL13+ BHLHE40+ TH1样细胞在微卫星不稳定患者肿瘤中富集并高表达IGFLR1，可能与较好的免疫检查点抑制剂应答相关。
Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer
10-29, doi: 10.1038/s41586-018-0694-x
【主编评语】来自北京大学张泽民、美国安进公司欧阳文军、北京大学人民医院申占龙团队合作在Nature上发表的一项重要研究，从来自12名结直肠癌患者中获取了11138个T细胞，基于转录组及T细胞受体鉴定出了20个T细胞亚群（8个CD8+，12个CD4+），并对这些亚群的组织分布、克隆扩增、迁移和状态转化进行了定量分析。同时，通过对不同亚型的结直肠癌患者的T细胞进行对比，发现了一群与免疫检查点抑制剂治疗应答相关的T细胞。（@沈志勋）
【入选评语】1.1万个细胞，多大的工作量，而这样基础性的工作就是抗癌所必需！
05
周宏伟+马文军等：菌群诊断模型不能忽视区域性
Nature Medicine[IF:32.621]
① 在广东省内随机选取14个地区84个社区，分析7009个受试者的粪便菌群；② 菌群差异与受试者的所在地区关联最强，远超年龄、BMI、血压等指标；③ 菌群诊断模型受区域化限制，作为参考的健康菌群特征也具有明显的区域性，基于一个地区数据得出的代谢疾病诊断模型，在该区域内准确性较高，但用于另一个地区时准确性大幅降低；④ 菌群诊断模型在不同地理尺度上的普适性，在不同代谢疾病间存在差异；⑤ 用菌群模型预测疾病风险时，须注意区域普适性。
Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models
08-27, doi: 10.1038/s41591-018-0164-x
【主编评语】肠道菌群与疾病关联密切，用菌群标志物建模进行疾病的无创诊断，是其临床应用的一大方向。Nature Medicine刚刚上线了由南方医科大学周宏伟和广东省疾病预防控制中心马文军团队主导的研究，分析了广东省内不同地区居民的粪菌样本，揭示出人体肠道菌群的地域性，并发现用于代谢疾病的菌群诊断模型，在不同地区间难以通用，而这种区域化限制在不同疾病间也存在差异。这些发现对于肠道菌群与疾病的研究，尤其临床应用方面，有很大的参考价值。（@mildbreeze）
【入选评语】这是第一个中国人自己主导的（广东省）微生物组计划的第一期结果，一方水土养一方菌，证据超强。
06
北大姜长涛等：二甲双胍调节菌群-胆汁酸-肠道FXR轴，改善代谢紊乱
Nature Medicine[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。
Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
11-05, doi: 10.1038/s41591-018-0222-4
【主编评语】二甲双胍被认为可直接作用于肝细胞，通过活化AMPK等机制来发挥其降糖功效。Nature Medicine刚刚上线了由北京大学姜长涛团队主导的研究，通过分析我国2型糖尿病患者样本，结合动物和体外实验，阐释了二甲双胍改善高血糖等代谢障碍的另一条途径：减少肠道菌群中的脆弱拟杆菌，使特定胆汁酸升高，进而抑制肠道FXR信号。该研究不仅加深了对二甲双胍药效机制的认知，也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的药物靶点。（@mildbreeze）
【入选评语】北大姜长涛团队专注在FXR，结合菌群，给“神药”二甲双胍的作用机制又加持了一把。
07
于君等：肠道病毒组特征或可用于大肠癌诊断和预后评估
Gastroenterology[IF:20.773]
① 分析74例结直肠癌（CRC）患者和92例对照个体的粪便样本的病毒组；② CRC患者的肠道噬菌体多样性显著上升， 22个病毒属可作为区分CRC和对照的标志物（AUROC=0.802），并用另外3个队列数据进行验证；③ 肠道病毒组特征可区分早期和晚期CRC，4个标志物与患者生存率降低相关，独立于肿瘤阶段、淋巴结转移等临床病理指标；④ CRC患者粪便样本中，噬菌体与口腔共生细菌间的互作发生改变；⑤ 与CRC相关的肠道病毒组特征，或可用于CRC诊断和预后预测。
Alterations in Enteric Virome Associate With Colorectal Cancer and Survival Outcomes
04-21, doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.018
【主编评语】Gastroenterology近期发表了香港中文大学于君团队主导的研究，鉴定出与结直肠癌相关的肠道病毒组特征，或可用于结直肠癌的诊断和预后预测。（@mildbreeze）
【入选评语】香港中文大学的于君团队在2018年又取得丰收，用病毒组来诊断评估大肠癌，又是全新思路。
08
晏向华等：粪菌移植鉴定出可预防仔猪腹泻的潜在益生菌
Cell Host and Microbe[IF:17.872]
① 断奶前通过口服移植CM仔猪（抗腹泻）的粪菌，可显著减少LY仔猪（易腹泻）的早断奶应激诱导的腹泻；② 粪菌移植后，5种细菌在受体LY仔猪中增多，其中加氏乳杆菌LA39和谷物乳杆菌有抗腹泻作用，是潜在的预防动物腹泻的抗生素替代物；③ 其抗腹泻作用依赖于细菌分泌的环肽乳酸菌素A，该细菌素与肠上皮细胞表面的角蛋白19结合，经mTOR增加磷酸二酯酶活性，以降低第二信使cAMP和cGMP的水平，从而增强肠道的液体吸收并减少分泌。
A Microbiota-Derived Bacteriocin Targets the Host to Confer Diarrhea Resistance in Early-Weaned Piglets
12-12, doi: 10.1016/j.chom.2018.11.006
【主编评语】与商品猪LY仔猪相比，本土品种CM仔猪对早断奶应激诱导的腹泻有更强的抗性。华中农业大学晏向华团队主导的研究发现，在断奶前将CM仔猪的粪菌移植给LY仔猪，可显著减少后者断奶后的腹泻发生。进一步分析显示，加氏乳杆菌LA39和谷物乳杆菌可分泌细菌素乳酸菌素A，直接作用于仔猪肠上皮细胞，介导粪菌移植的抗腹泻作用。这些发现不仅提供了可预防动物腹泻的替代抗生素的益生菌，也证实了粪菌移植用于发现特定肠道微生物-宿主互作的研究潜力。相关成果于本周在Cell Host and Microbe发表，引用该领域专业人士 @米见对 的话：该研究是16s+机制的高水平研究，针对仔猪腹泻顽疾，是畜禽肠道菌群研究的又一典范！（@mildbreeze）
【入选评语】中国是畜牧业大国，动物养殖业的发展壮大和动物健康，都离不开肠道健康，晏向华团队在动物肠道科学中迈出了极为坚实的一步。
09
赖信志等：冬虫夏草多糖的益生机制
Gut[IF:17.016]
① 口服中国被毛孢（冬虫夏草菌的无性阶段）菌丝及从中分离的高分子量多糖组分（H1），显著改善高脂饮食（HFD）喂养小鼠的肥胖和代谢紊乱；② H1改善肠道菌群和肠道完整性，减少代谢内毒素、炎症、胰岛素抵抗和血脂异常；③ 与肥胖负相关的新霉素敏感菌介导H1的抗肥胖作用，包括H1选择性促进的古氏副拟杆菌，给HFD小鼠口服该菌减少了小鼠的体重增长和代谢紊乱；④ H1和古氏副拟杆菌或是治疗肥胖和2型糖尿病的新型益生元/菌。
Gut commensal Parabacteroides goldsteinii plays a predominant role in the anti-obesity effects of polysaccharides isolated from Hirsutella sinensis
07-14, doi: 10.1136/gutjnl-2017-315458
【主编评语】有研究表明冬虫夏草有调节免疫和代谢的作用，Gut刚刚上线台湾长庚大学赖信志团队主导的研究表明，冬虫夏草菌丝及其中的高分子量多糖组分，可促进古氏副拟杆菌等特定肠道菌生长，从而改善小鼠肥胖和相关代谢紊乱。该研究不仅从菌群角度揭示了冬虫夏草菌丝的抗肥胖和代谢调节机制，还鉴定出具有应用转化潜力的益生菌/元，是当代中药研究的优秀案例。这是该团队继灵芝相关研究发表在Nature Communications后，再次在高水平科学杂志上发表中药与菌群领域的论文，非常值得大家阅读学习。（@mildbreeze）
【入选评语】台湾长庚大学赖信志团队在中药研究上的理念、思路和方法，都必须值得关注和借鉴。
10
赵方庆等：孕期健康可塑造新生儿的初始菌群
Gut[IF:17.016]
① 分析486名孕妇和新生儿出生时多个身体部位的样本（口腔、咽喉、肠道等）；② 新生儿样本中有丰富的细菌类群，不同部位菌群各有特征，提示新生儿的菌群定植应发生在出生前；③ 患妊娠期糖尿病（GDM）的孕妇及其新生儿的菌群明显改变，二者间存在一致的变化趋势，不同部位的菌群结构差异降低，某些细菌与口服糖耐量试验结果强相关；④ GDM新生儿胎便的菌群均匀度降低、代谢功能通路减少、某些病毒丰度上升；⑤ GDM改变孕妇及新生儿出生时的菌群。
Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus
05-14, doi: 10.1136/gutjnl-2018-315988
【主编评语】中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队主导的一项研究，近期在Gut[IF：16.658]发表。该研究分析了1000多份来自近500名产妇及新生儿不同身体部位的菌群组成，表明菌群的代际传递应起始于怀孕期。该研究还发现了与妊娠期糖尿病（GDM）相关的产妇及新生儿菌群失调，说明孕期健康可能是塑造新生儿菌群的重要因素。他们还鉴定出与糖耐结果有强相关性的细菌类群，或可作为生物标志物用于无创GDM诊断。（@mildbreeze）
【入选评语】这是近年来中国学者主导的最重要母婴肠道研究，并再次掀起了子宫是否存在细菌的讨论热潮。
本榜单的创作者：李丹宜，徐笑，沈志勋。